UNIVERSIDAD DE COLIMA CENTRO UNIVERSITARIO DE INVESTIGACIONES BIOMÉDICAS


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1 UNIVERSIDAD DE COLIMA CENTRO UNIVERSITARIO DE INVESTIGACIONES BIOMÉDICAS EFECTO DEL ENALAPRIL SOBRE EL FENÓMENO INFLAMATORIO SISTÉMICO DE LOS PACIENTES EN HEMODIÁLISIS. TESIS PARA OBTENER EL GRADO DE: MAESTRÌA EN CIENCIAS MÉDICAS PRESENTADO POR: MCP. Susan Marlene Ordaz Medina ASESOR: D. en C. Alfonso M. Cueto Manzano CO-ASESOR: D. en C. Francisco Espinoza Gómez CO-ASESOR: M. en C. Enrique Rojas Campos Colima, Col. a 16 de Julio del 2008

2 UNIVERSIDAD DE COLIMA CENTRO UNIVERSITARIO DE INVESTIGACIONES BIOMÉDICAS EFECTO DEL ENALAPRIL SOBRE EL FENÓMENO INFLAMATORIO SISTÉMICO DE LOS PACIENTES EN HEMODIÁLISIS. PRESENTADO POR: MCP. Susan Marlene Ordaz Medina ASESOR: D. en C. Alfonso M. Cueto Manzano Jefe de la Unidad de Investigación Médica en Enfermedades Renales Hospital de Especialidades, CMNO, IMSS CO-ASESOR: D. en C. Francisco Espinoza Gómez Investigador TC Facultad de Medicina, Universidad de Colima CO-ASESOR: M. en C. Enrique Rojas Campos Unidad de Investigación Médica en Enfermedades Renales Hospital de Especialidades, CMNO, IMSS

3 AGRADECIMIENTOS. A Dios por permitirme concluir mis estudios de maestría y guiar mis pasos en cada momento. A mis padres: E. Elias Ordaz Vega y Leticia Medina González por todo su amor, comprensión y ayuda incondicional en cada momento de mi vida. No existe una forma de agradecer una vida de lucha, sacrificio y esfuerzo constantes, por lo que quiero que sientan que el objetivo logrado también es de ustedes y que la fuerza que me ayudo a conseguirlo fue su apoyo. A mis hermanos: Jeanette, Yessica, y Elias quienes siempre me ayudan y comprenden, gracias por su amor. A mi esposo: Oscar C. Martínez García quien está siempre a mi lado apoyándome en cada decisión, por impulsarme a ser cada vez mejor y enseñarme que la perseverancia y el esfuerzo son el camino para lograr objetivos, gracias por tu ayuda y todo tu amor. A mi director de Tesis: Dr. Alfonso M. Cueto Manzano por su disponibilidad, su asesoramiento científico y estímulo intelectual, gracias por la formación que me dio y su amistad. A mis compañeros por su amistad y su ayuda en todo momento.

4 PARTICIPACIÓN EN LA ELABORACIÓN DE LA TESIS. M.C.P. Susan Marlene Ordaz Medina. Alumna de la Maestría en Ciencias Médicas. Dr. Alfonso Martín Cueto Manzano. Asesor de Tesis. Jefe de la Unidad de Investigación Médica en Enfermedades Renales, UMAE, HE, CMNO, IMSS. Dr. Francisco Espinoza Gómez. Co-asesor de Tesis. Investigador TC Facultad de Medicina, Universidad de Colima. Dr. Enrique Rojas Campos. Co-asesor de Tesis. Investigador asociado B. Unidad de Investigación Médica en Enfermedades Renales, UMAE, HE, CMNO, IMSS. Dra. Juana González Plascencia. Nefrólogo. Hospital General Regional No.110, IMSS. Dr. José Luis Montañez. Nefrólogo. Hospital General Regional No.110, IMSS. L.N. Fabiola Martín del Campo. Investigador. Unidad de Investigación Médica en Enfermedades Renales, UMAE, HE, CMNO, IMSS.

5 ÍNDICE. 1.-Introducción Marco Teórico 2.1.-Insuficiencia renal crónica terminal Hemodiálisis Prevalencia de la inflamación en pacientes con falla renal Relevancia de la inflamación en la falla renal Implicaciones fisiopatológicas de la inflamación en la aterosclerosis Empeoramiento de la inflamación del sujeto con insuficiencia renal crónica terminal al iniciar la terapia dialítica Papel del sistema renina angiotensina en la inflamación Tratamiento del fenómeno inflamatorio en la insuficiencia renal Breve farmacología de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (enalapril) Estructura química Farmacocinética Farmacodinamia Indicaciones Dosis Efectos indeseables Interacciones Justificación Pregunta de Investigación Objetivos 5.1.-General Específico Hipótesis Pacientes y métodos 7.1.-Diseño

6 7.2.-Definición del universo Criterios de inclusión Criterios de exclusión Criterios de eliminación Procedimientos Definición de las variables Operacionalización de variables Análisis Estadístico Consideraciones éticas Plan de contingencia Resultados Resultados sociodemográficos y clínicos Resultados de variables bioquímicas Resultados relativos a la diálisis Resultados de inflamación Discusión Conclusiones Perspectivas Anexo 1. Tamaño de la muestra Anexo 2. Hoja de recolección de datos Anexo 3. Hoja de consentimiento informado Anexo 4. Formato de recolección de eventos adversos Anexo 5. Carta de aceptación por el comité local de investigación Bibliografía 52

7 ÍNDICE DE TABLAS Y FIGURAS. Tablas: 1.-(Tabla 1) Farmacocinética del enalapril en sujetos con función renal normal y con IRCT (Tabla 2) Operacionalización de variables (Tabla 3) Comparación de las características demográficas basales entre los grupos (Tabla 4) Comparación de las características clínicas entre los grupos a lo largo del estudio (Tabla 5) Comparación de las variables bioquímicas entre los grupos a lo largo del estudio (Tabla 6) Comparación de las variables relativas a la diálisis entre los grupos a lo largo del estudio (Tabla 7) Comparación de los marcadores de inflamación entre los grupos a lo largo del estudio Figuras: 1.-(Figura 1) Clasificación de la enfermedad renal crónica (Figura 2) Acciones inflamatorias del SAR (Figura 3) La angiotensina II produce inflamación a nivel vascular (Figura 4) Mecanismo de acción de los IECAs (Figura 5) Diagrama de flujo del ensayo clínico, controlado, doble ciego, aleatorizado del uso de enalapril vs placebo sobre el fenómeno inflamatorio sistémico (Figura 6) Comparación de las concentraciones séricas de PCR entre los grupos...31

8 7.-(Figura 7) Comparación de las concentraciones de IL-6 sérica entre los grupos (Figura 8) Comparación del porcentaje de pacientes con inflamación de acuerdo a las concentraciones de PCR (>5 mg/l) en ambos grupos al inicio y al final del estudio (Figura 9) Comparación del porcentaje de pacientes con inflamación de acuerdo a las concentraciones de IL-6 (>15 pg/ml) en ambos grupos al inicio y al final del estudio (Figura 10) Comparación del porcentaje de pacientes con inflamación de acuerdo a las concentraciones de TNFα (>5 pg/ml) en ambos grupos al inicio y al final del estudio..34

9 RESUMEN. Con los objetivos de determinar y comparar el efecto del enalapril vs placebo sobre concentraciones séricas de factor de necrosis tumoral-alfa (TNFα), interleucina-6 (IL- 6), y proteína C reactiva (PCR) en hemodiálisis, se realizó este ensayo clínico, controlado, doble ciego, aleatorizado. Se administró enalapril (20 mg/día) o placebo durante 3 meses, y se midió TNFα, IL-6 y PCR a 0, 1 y 3 meses. Se estudiaron 27 pacientes (estudio: 13; control: 14). No hubo diferencias significativas en ninguna variable ni al inicio ni al final del estudio. En el grupo de estudio, los pacientes con IL-6 elevada (>15 pg/ml) fueron: basal 15% vs final 15%; PCR elevada (>5 mg/l): basal 38% vs final 31%. En el control: IL-6 basal 7% vs final 7%; PCR basal 57% vs final 69%. Las concentraciones de TNFα fueron muy bajas y no pudieron determinarse. En conclusión, el enalapril no redujo la IL-6 ni PCR en hemodiálisis.

10 ABSTRACT. This randomized, double-blinded, controlled clinical trial was performed to determine and compare the effect of enalapril vs placebo on serum concentrations of tumor necrosis factor-alpha (TNFα), interleukin-6 (IL-6), and C-reactive protein (CRP) in hemodialysis patients. Enalapril (20mg/day) or placebo were administered orally during 3 months, and TNFα, IL-6 and CRP were measured at 0, 1 and 3 months. Twenty-seven patients were included (study: 13; control: 14). There were no significant differences in none of the variables neither at baseline nor at the end of the study. In the study group, patients with high IL-6 (>15 pg/ml) were: baseline 15% vs final 15%; high CRP (>5 mg/l): baseline 38% vs final 31%. In controls: IL-6 baseline 7% vs final 7%; CRP baseline 57% vs final 69%. TNFα concentrations were very low and could not be determined. In conclusion, enalapril did not decrease neither IL-6 nor CRP in hemodialysis patients.

11 INTRODUCCIÓN. En todo el mundo, se ha observado un incremento notable de la prevalencia e incidencia de la insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) (1-2). En México, la magnitud del problema no es completamente conocido, pero los datos más recientes publicados en la Sociedad Latinoamericana de Nefrología e Hipertensión muestran una tasa de prevalencia de 464 pacientes y de incidencia de 150 pacientes por millón de habitantes (ppmh) (3). Por otra parte, el tratamiento de la IRCT es una de las cargas económicas más pesadas para las instituciones de salud de todo el mundo (1); a pesar de lo anterior, y de los esfuerzos y avances realizados en el tratamiento de la falla renal, la mortalidad de los pacientes con IRCT sigue siendo muy alta, es casi 30 veces más alta que la de la población general, aún después de haberla ajustado por edad, sexo y presencia de diabetes mellitus (4). La principal causa de muerte en pacientes con IRCT es la cardiovascular, que además es sustancialmente más alta que en la población general (1). En la población general, en años recientes se ha demostrado una fuerte asociación entre inflamación y aterosclerosis (5). Esto cobra mayor relevancia en el caso de la IRCT considerando que la inflamación parece ser una característica constante de esta enfermedad, que se exacerba con el inicio de las terapias dialíticas (6). Así pues, es posible que la mayor inflamación sistémica presente en los sujetos con IRCT condicione mayor aterosclerosis, y ésto a su vez, se asocie con la mayor mortalidad cardiovascular de este tipo de pacientes. La respuesta inflamatoria generalmente incluye tres pasos: incrementa la permeabilidad vascular, infiltración de leucocitos y remodelación tisular. Algunas evidencias muestran que la angiotensina II modula la respuesta inflamatoria en cada paso (7), y de esta manera contribuye al daño tisular observado en la hipertensión y otras patologías (8). De esta manera, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs), al bloquear la conversión de angiotensina I a angiotensina II

12 (9) podrían suprimir también el proceso inflamatorio en las enfermedades cardiovasculares (10). MARCO TEÓRICO. Insuficiencia Renal Crónica Terminal. La insuficiencia renal crónica se caracteriza por la pérdida progresiva e irreversible de las nefronas, la adaptación funcional de las nefronas remanentes y la repercusión que estos trastornos tienen sobre la mayoría de los aparatos y sistemas del cuerpo. Este diagnóstico se establece en base a la presencia de daño renal y el nivel de función renal (tasa de filtración glomerular) (11). El estadio de la enfermedad debe ser asignado de acuerdo a las guías de The National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF KDOQI) de clasificación de la enfermedad renal crónica (figura 1) (11,12) FASE IRC Filtración severamente disminuida Filtración moderadamente disminuida Daño renal con disminución leve de la filtración VFG (ml/min) < Normal -120 Figura 1. Clasificación de la enfermedad renal crónica.

13 Enfermedad renal crónica es definida como daño renal o tasa de filtración glomerular <60 ml/min/1.73m 2 3 meses. Daño renal es definido como anormalidades patológicas o marcadores de daño incluyendo anormalidades en pruebas de sangre, orina o estudios de imagen. El término de IRCT es utilizado por organismos gubernamentales (11) y se ha convertido en sinónimo de las fases finales de la insuficiencia renal crónica. (11,12) Se refiere al nivel de la tasa de filtración glomerular y la aparición de signos y síntomas de falla renal que requieren el inicio de terapia de reemplazo. IRCT incluye pacientes tratados por diálisis, y trasplante (11). Hemodiálisis. Es el proceso que remueve los solutos acumulados de un paciente quien ha perdido toda o casi toda su función renal. El proceso consiste en la difusión de solutos de la sangre hacia una solución salina fisiológica (dializado) que es separada de la sangre por medio de una delgada membrana semipermeable (13). Un flujo constante de sangre a un lado de la membrana y una solución limpiadora de dializado al otro permiten la retirada de los productos de desecho por difusión y convección. Alterando la composición del dializado, el método de exposición de la sangre y el dializado (geometría del dializador), el tipo y el área de superficie de la membrana de diálisis, y la frecuencia y duración de la exposición (prescripción de la diálisis), se puede mantener a los pacientes con insuficiencia renal en un estado relativamente saludable. (13) Prevalencia de la inflamación en pacientes con falla renal. La presencia de inflamación en la falla renal se hace evidente por un incremento en la concentración de citocinas específicas como interleucina 6 (IL-6), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) entre otras, y de proteínas de fase aguda como la proteína C reactiva (PCR), en los pacientes con IRCT aún desde antes de iniciar diálisis (14). En nuestro medio, se ha observado una frecuencia de inflamación

14 sistémica de 54% a juzgar por las concentraciones de PCR o de 28% por las de IL-6 (15), que parece ser mayor, cuando menos en el caso de la diálisis peritoneal (DP), en sujetos con una tasa alta de transporte peritoneal (16). Relevancia de la inflamación en la falla renal. En sujetos con IRCT, tanto en hemodiálisis (HD) como en DP, la concentración sérica de PCR predice la mortalidad por todas las causas y por causa cardiovascular (17). La IL-6, el principal estímulo para la producción de PCR (17), también ha sido demostrada recientemente como predictor de mayor mortalidad en hemodiálisis (18) y en diálisis peritoneal (19). Así pues, la inflamación generalizada, presente de manera frecuente en los pacientes con IRCT, se asocia con mayor mortalidad. Uno de los posibles mecanismos implicados para explicar cómo la inflamación en la IRCT condiciona mayor mortalidad podría ser la estrecha relación entre inflamación y desnutrición. La prevalencia de desnutrición en pacientes con falla renal es muy alta, y se ha informado que puede ser del 34 al 60% en series extranjeras (6) y de hasta el 80% en pacientes mexicanos (20). La desnutrición, y/o uno de sus marcadores más ampliamente utilizados, la hipoalbuminemia, han sido frecuente y repetidamente implicados con mayor morbi-mortalidad de los pacientes con falla renal en diálisis (21). En fechas recientes se ha demostrado una asociación existente entre la desnutrición/hipoalbuminemia con el fenómeno inflamatorio generalizado de los pacientes con IRCT (6), llegando incluso a proponerse la vinculación de la desnutrición, la inflamación y la aterosclerosis en una entidad denominada síndrome MIA (malnutrition-inflammation-atherosclerosis, en inglés) (22). Recientemente, nuestro grupo ha demostrado en pacientes en diálisis peritoneal continua ambulatoria (DPCA) que la tasa alta de transporte peritoneal se asocia con mayores concentraciones de PCR e IL-6 en suero y liquido de diálisis, y que las concentraciones de ambos marcadores de inflamación se asocian inversamente con los valores de albúmina sérica (16). Es decir, los pacientes con las tasas más altas de transporte peritoneal podrían estar sujetos a mayor inflamación y desnutrición en DPCA.

15 Los vínculos entre la desnutrición, inflamación y mortalidad cardiovascular propuestos en los pacientes con IRCT se explican de varias maneras. La desnutrición incrementa la susceptibilidad a las infecciones, lo cual estimula la generación de citocinas pro-inflamatorias, con incremento en el catabolismo proteico del músculo e inhibición de la síntesis hepática de albúmina (23). Es más, se ha sugerido que la aterosclerosis puede tener una etiología infecciosa, sobre todo asociada a gérmenes como H. pylori, C. pneumoniae, citomegalovirus o virus del herpes (24,25). Otro mecanismo propuesto, es que las concentraciones bajas de albúmina y aminoácidos, típicamente presentes en los pacientes con IRCT, podrían influir en la generación de lipoproteínas asociadas a la aterosclerosis (26), lo cual condicionaría el desarrollo de enfermedad vascular (27). Implicaciones fisiopatológicas de la inflamación en la aterosclerosis. El proceso inflamatorio juega un papel central en la patogénesis de la aterosclerosis y sus complicaciones, desde el reclutamiento de leucocitos en la pared de la arteria hasta la ruptura de la placa ateromatosa (28). Uno de los primeros signos de enfermedad endotelial es la expresión de moléculas de adhesión que selectivamente se encargarán de ligar a los leucocitos circulantes (28). Estas moléculas de adhesión (CAMs) incluyen las selectinas P y E, así como miembros de una superfamilia de inmunoglobulinas, moléculas de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) y moléculas de adhesión vascular-1 (VCAM-1). Las selectinas median la acumulación transitoria de los leucocitos a lo largo del endotelio, mientras que la ICAM-1 y VCAM-1 favorecen una mayor adhesión (29,30). Una vez adheridas al endotelio, las células inflamatorias migran al espacio subendotelial atraídas por la proteína quimio-atrayente de los monocitos-1 (MCP-1). En este sitio los leucocitos contribuyen a la respuesta local inflamatoria, y los macrófagos expresan receptores para lipoproteínas modificadas y factor estimulante de colonias de macrófagos, combinadas con MCP-1, para aumentar la diferenciación de monocitos a células espumosas (31). La activación de las células T condicionan la expresión de interferón-γ y linfotoxina amplificando más el estado inflamatorio. Los macrófagos, células endoteliales y de músculo liso producen una citocina pleiotrópica llamada TNF-α, el cual es sintetizado inicialmente

16 como una glucoproteína trasmembrana no glucosilada de aproximadamente 25kD (32), que junto con el interferón-γ y la interleucina (IL) -1 estimulan la producción de IL-6 en células del músculo liso (33,34). Los transcriptos del gen de IL-6 son expresados en el ateroma humano (35,36). La IL-6 es, una citocina de aproximadamente 26 kd y las dos acciones mejor descritas de ésta son que estimula a los hepatocitos a sintetizar el reactante de fase aguda PCR (32,37) y fibrinógeno, entre otros, y que sirve como factor de crecimiento de células B activadas en las fases finales de la secuencia de diferenciación de las células B (32). La PCR pertenece a la familia de las pentraxinas, y tiene un peso molecular de 118,000 D (38,39). Es una proteína no glucosilada en los humanos y su gen se ha encontrado en el cromosoma l (40). La IL-6 (principalmente), IL-1 y TNF-α contribuyen a su síntesis hepática (40). Se han sugerido otros sitios de producción como la lesión aterosclerótica (especialmente por células de músculo liso y macrófagos), el riñón, neuronas, y macrófagos alveolares (41). La PCR es un reactante positivo (se incrementa su síntesis durante la inflamación) clásico de fase aguda que tradicionalmente se ha considerado sólo como marcador de inflamación sistémica; sin embargo, algunos datos recientes sugieren que actúa como una opsonina inespecífica para aumentar la fagocitosis de bacterias, macroglobulina α2 y otras antiproteinasas, el fibrinógeno y la proteína A del amiloide sérico (32). Empeoramiento de la inflamación del sujeto con IRCT al iniciar la terapia dialítica. Se ha demostrado que los pacientes con IRCT antes de iniciar diálisis presentan un fenómeno inflamatorio mayor que los sujetos sanos, y que éste se exacerba una vez que se inicia la diálisis, particularmente HD (42). En esta última terapia dialítica, se ha demostrado que la interacción de la sangre con las membranas de HD induce una mayor respuesta inflamatoria mediante la estimulación de los monocitos, y la activación del complemento; asimismo, las endotoxinas y los iones de acetato presentes en el dializado y que cruzan las membranas de diálisis pueden iniciar o exacerbar la inflamación (43). De hecho, las membranas más antiguas (que por ende

17 son menos biocompatibles), como las de cuprofan, indujeron mayores concentraciones de IL-6 en pacientes hemodializados que las de polimetil-metacrilato que son más biocompatibles (42). En diálisis peritoneal, varias condiciones también se han visto implicadas en el origen de la inflamación, incluyendo el uso de soluciones de diálisis bioincompatibles que pueden inducir la síntesis de IL-6 por las células mesoteliales (44), los macrófagos y las células endoteliales (45) del peritoneo. La sobrecarga de líquido, frecuentemente observada en los pacientes con diálisis, también puede estar asociada con la inflamación (46,47). Papel del sistema renina-angiotensina en la inflamación. La renina es una enzima que actúa sobre el angiotensinógeno (sustrato de renina) para catalizar la formación del decapéptido angiotensina I, la cual a su vez es desdoblada mediante la enzima convertidora de angiotensina (ECA) para dar como resultado el octapéptido angiotensina II (9). La angiotensina II, péptido del sistema renina angiotensina (SAR) es una de las hormonas vasoconstrictoras del organismo más conocidas (48), y también se considera un factor de crecimiento que regula la proliferación celular, apoptosis y fibrosis (49). La angiotensina II es un mediador pro-inflamatorio que participa en la respuesta inflamatoria en procesos patológicos (49), regulando la producción de citocinas (8,50), quimiocinas y la expresión de moléculas de adhesión (50). Varios estudios han demostrado claramente que la angiotensina II, por activación directa de células inmunes o por la producción de mediadores inflamatorios, contribuye al daño tisular de la hipertensión (figura 2) (50).

18 Figura 2. Acciones inflamatorias del SAR El SAR tiene importantes actividades moduladoras en el proceso aterogénico, y recientemente se ha mostrado que la angiotensina II tiene acciones pro-inflamatorias en la pared vascular, induciendo la producción de citocinas como el TNFα, IL-6 y moléculas de adhesión (figura 3) (49,51). La angiotensina II aumenta la inflamación vascular, induce disfunción endotelial y aumenta el proceso aterogénico (51). A nivel renal, la angiotensina II infundida a ratas durante tres días, incrementó significativamente la producción de IL-6 y TNFα en los glomérulos, túbulos y vasos renales en comparación con el grupo control (49).

19 Figura 3. La angiotensina II produce inflamación a nivel vascular Tratamiento del fenómeno inflamatorio en la insuficiencia renal. El tratamiento encaminado a disminuir la inflamación en los sujetos con IRCT ha sido controversial, pues al ser dicha inflamación de origen múltiple, el tratamiento se torna complejo. Por un lado, se ha tratado de manufacturar soluciones y material de diálisis más biocompatibles, pero ésto no ha resuelto completamente el problema y no ha sido extensamente utilizado. Se ha demostrado una disminución de la inflamación generalizada con el empleo de diálisis peritoneal nocturna intermitente (que usa un periodo diurno con peritoneo seco lo cual reduce el tiempo de contacto con la solución peritoneal) comparado con la diálisis peritoneal continua ambulatoria (en la que hay contacto dializado-membrana peritoneal las 24 horas del día) (52); esta medida sin embargo no es aplicable para todos los pacientes, y en aquellos pacientes en que es útil, sólo parece ser utilizable durante un periodo de tiempo limitado cuando la función renal residual permite utilizar esta terapia. Por otro lado, el tratamiento farmacológico dirigido contra las citocinas proinflamatorias plantea un área de gran interés y posible utilidad. En pacientes sin

20 enfermedad renal se ha demostrado que varios medicamentos inhiben la inflamación como es el caso de la talidomida (53), pentoxifilina (54), cortisol (55), rofecoxib (56), ácido acetil-salicílico (57) y otros más específicos. Los anti-inflamatorios no esteroideos aspirina y rofecoxib reducen la PCR y la mortalidad por enfermedad cardiovascular (56,57). Sin embargo, existe muy poca información del uso de drogas con estos fines en pacientes con daño renal. En nuestro medio, recientemente (datos aún no publicados) se ha demostrado en un ensayo clínico controlado, el efecto benéfico de la pravastatina sobre el fenómeno inflamatorio sistémico de pacientes en diálisis peritoneal (58). Varios estudios han demostrado que la angiotensina II, por activación directa de células inmunes o por producción de mediadores inflamatorios, contribuye al daño tisular de la hipertensión y otras patologías. Consecuentemente, los IECAs, al bloquear la conversión de angiotensina I a angiotensina II (9,59) suprimen también el proceso inflamatorio en células mononucleares in vitro (60), así como en situaciones clínicas como hipertensión pulmonar (61), infarto agudo del miocardio (62) coronarioplastía (63) y otras enfermedades cardiovasculares (10). En pacientes con enfermedad renal, estos fármacos han sido extensamente estudiados y usados como antihipertensivos y sobre todo como nefroprotectores; entonces, podrían ser de gran utilidad también como inhibidores de la inflamación, sin embargo, ésto último no se ha estudiado apropiadamente. Finalmente, no hay ningún estudio publicado acerca del uso de estos fármacos en sujetos con falla renal terminal que ya han iniciado diálisis. Existe evidencia de que el enalapril a dosis de 20mg/día, reduce la presión arterial y previene el desarrollo de nefropatía diabética en pacientes diabéticos con microalbuminuria persistente; dicho efecto fue observado desde los primeros tres meses de seguimiento (64). Es posible que en sujetos con IRCT, esa misma dosis y tiempo de seguimiento pudieran tener efectos positivos sobre el estado inflamatorio, aunque no existe información al respecto.

21 Breve farmacología del enalapril (9, 59). Estructura química: Los IECAs se pueden clasificar en tres grupos en base a la estructura química: los fármacos que contienen sulfhidrilo, los compuestos que contienen dicarboxilo (relacionados estructuralmente con el enalapril) y los medicamentos que contienen fósforo. El enalapril no es un pro-fármaco altamente activo y, como tal, debe sufrir hidrólisis por esterasas en hígado para producir el ácido dicarboxílico original activo, enalaprilat. Su fórmula estructural es: Farmacocinética: Se absorbe con rapidez por vía oral, y por esta vía tiene biodisponibilidad de alrededor de 60%, que no se reduce con los alimentos, pero sí con la ingestión concomitante de antiácidos. Si bien las concentraciones plasmáticas máximas ocurren antes de una hora, las cifras de enalaprilat no alcanzan un máximo sino hasta las tres a cuatro horas. Su vida media en función renal normal es de 11 a 24 horas, y su vida media en insuficiencia renal es de 34 a 60 horas, se desconoce su volumen de distribución (L/Kg), su dosis en insuficiencia renal debe de ser al 50% y su dosis después de la hemodiálisis de 20-25%, así como una dosis durante la terapeutica de reposición renal continua e un %, presenta una eliminación con la hemodiálisis de un 35 % (tabla 1).

22 Tabla 1. Farmacocinética del enalapril en sujetos con función renal normal y con IRCT. Función Renal Normal Insuficiencia Renal Terminal Absorción Vía oral Vía oral Vida media hrs hrs. Dosis en IR 2.5 a 40 mg/día 2.5 a 20 mg/día (50%) Biodisponibilidad 60% 60% Excreción renal de fármaco intacto 70% --- Eliminación con hemodiálisis % Farmacodinamia: El enalapril inhibe la ECA la cual cataliza la conversión de angiotensina I a angiotensina II, esta última estimula la secreción de aldosterona por la corteza adrenal. Los efectos benéficos del enalapril surgen como resultado primario de la supresión del sistema renina angiotensina aldosterona (figura 4). El enalapril disminuye la resistencia vascular sistémica y las presiones arteriales media, diastólica y sistólica en diversos estados de hipertensión. El cambio inicial de la presión arterial tiende a mostrar correlación positiva con la actividad de renina plasmática y las concentraciones plasmáticas de angiotensina II antes del tratamiento. Sin embargo, luego de varias semanas de terapéutica, un porcentaje grande de pacientes muestra decremento de la presión arterial, y el efecto antihipertensor muestra poca correlación con las cifras de actividad de la renina plasmática previas al tratamiento. La disminución a largo plazo de la presión arterial

23 sistémica se acompaña de decremento de la resistencia periférica total, en la cual hay dilatación arteriolar sistémica. Este fármaco también reduce la mortalidad cuando el tratamiento se inicia durante el periodo de preinfarto. Por otro lado, el enalapril participa en la protección renal, tanto por disminución de la presión arterial como por la dilatación de las arteriolas eferentes renales, ya que el incremento de la presión capilar glomerular induce lesión en glomérulo. Los IECAs incrementan la selectividad para permeabilidad de la membrana de filtración, lo cual disminuye la exposición del mesangio a factores proteináceos que pueden estimular la proliferación de células mesangiales y la producción de matriz, dos procesos que contribuyen a la expansión del mesangio en la neuropatía diabética. Dado que la angiotensina II es un factor del crecimiento, las reducciones de las cifras renales de la misma atenúan el crecimiento de las células mesangiales y la producción de matriz. Figura 4. Mecanismo de acción de los IECAs

24 Indicaciones: La interrupción farmacológica del SAR se considera eficaz para pacientes con hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto del miocardio, neuropatía diabética y de otros tipos. Dosis: La dosificación oral varía de 2.5 a 40 mg/día (única o dividida). Efectos indeseables (41,60): En general, en menos del 5% producen suspensión del fármaco. Se incluyen los siguientes: Hipotensión (7%): después de la primera dosis, es posible que disminuya la presión arterial en sujetos con aumento de la actividad de renina plasmática y en sujetos con insuficiencia cardiaca congestiva, por lo tanto se debe iniciar el manejo con dosis reducidas, aumentar la ingestión de sal, suspender diuréticos. Tos: generalmente es seca y predomina en el sexo femenino. Se presenta en 1.3%, desde la primera semana hasta 6 meses después. Este efecto adverso puede ser debido a la acumulación pulmonar de bradicinina, sustancia p o prostaglandinas. Hiperpotasemia: principalmente vista en sujetos con insuficiencia renal o en los que toman diuréticos ahorradores de K +, complementos del K +, bloqueadores de los β-adrenorreceptores o AINES (3.8%). Potencial fetopático: No es teratogénico si se suspende durante el primer trimestre del embarazo. Exantema cutáneo (1.3%): presencia de exantema máculo-papular que puede generar escozor. Edema angioneurótico: 0.1 a 0.2% inducen inflamación rápida de nariz, garganta, boca, glotis, faringe, labios o lengua, aparece en el transcurso de la primera semana de tratamiento, por lo general las primeras horas después de la dosis inicial.

25 Disgeusia: la alteración del gusto o pérdida del mismo puede ocurrir más a menudo con el captopril. Glucosuria: es infrecuente y reversible; se presenta en ausencia de hiperglucemia. Se desconoce el mecanismo. Hepatotoxicidad: También es en extremo inhabitual y reversible, casi siempre de la variedad colestática. Neutropenia: es rara, predomina en hipertensos con vasculopatía de colágena o enfermedad del parénquima renal. Interacciones: Los antiácidos pueden disminuir la biodisponibilidad del enalapril. Los antiinflamatorios no esteroideos disminuyen la respuesta antihipertensora. Los diuréticos ahorradores de K + y los complementos de K + pueden exacerbar la hiperkalemia vista en sujetos tomando IECAs. Estos últimos fármacos también pueden predisponer a la toxicidad por litio.

26 JUSTIFICACIÓN. La IRCT es una enfermedad cada vez más frecuentemente observada en nuestro país y en todo el mundo (1,2). El costo del tratamiento de la misma es estratosférico y condiciona una carga económica muy elevada que deben soportar las instituciones de salud de todo el mundo (1) (lo cual es particularmente grave en el caso de sistemas de salud con pocos recursos, como el nuestro); en Estados Unidos asciende a 20 mil millones de dólares al año. En México, en el IMSS, el tratamiento de la IRCT absorbe el 15% del presupuesto institucional, ocupando el primer lugar en costos por diagnóstico. A pesar de todos los avances realizados y todo el dinero invertido en el tratamiento de la IRCT, la mortalidad de los pacientes con falla renal sigue siendo muy alta, comparable a la de pacientes con cáncer. La enfermedad cardiovascular es con mucho la causa más frecuente de muerte en pacientes con IRCT (15). En los últimos años ha llamado fuertemente la atención la asociación observada entre la inflamación y la aterosclerosis (6), la cual cobra mayor relevancia en el caso de la IRCT, enfermedad considerada como un estado inflamatorio per se. Existen pocos datos del uso de fármacos para reducir el fenómeno inflamatorio en este tipo de pacientes. Varios medicamentos han sido probados en sujetos sin enfermedad renal con resultados diferentes (53-57), pero prácticamente no hay información disponible en sujetos con IRCT, mucho menos después de haber iniciado diálisis. Entonces, el uso de drogas que inhiban el fenómeno inflamatorio, independientemente del origen, podría ser de beneficio en esta clase de pacientes. Si estos fármacos tuvieran un efecto positivo adicional al anti-inflamatorio serían doblemente beneficiosos. Tal es el caso de los IECAs que han sido ampliamente utilizados en los pacientes nefrópatas como antihipertensivos y nefroprotectores, pero que además recientemente se ha demostrado su efecto inhibitorio sobre citocinas pro-inflamatorias (10, 60-63).

27 El presente estudio evaluará por primera vez el efecto de un IECA, el enalapril, sobre la inflamación sistémica de los pacientes con IRCT en hemodiálisis. Los resultados de una investigación como la presente, podrían contribuir al mejor entendimiento del papel que tiene la inflamación en la diálisis. PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN. Cuál es el efecto del enalapril sobre las concentraciones séricas de TNFα, IL-6 y PCR de los pacientes en HD? OBJETIVOS. GENERAL. 1. Evaluar el efecto del enalapril sobre la inflamación sistémica de pacientes con IRCT en HD. ESPECÍFICO Evaluar el efecto del enalapril vs placebo en base a las concentraciones séricas de TNFα, IL-6 y PCR de pacientes con IRCT en HD.

28 HIPÓTESIS HIPÓTESIS GENERAL. El enalapril modifica las concentraciones séricas de TNFα, IL-6 y PCR de pacientes en HD. HIPÓTESIS ALTERNA. El enalapril disminuye las concentraciones séricas de TNFα, IL-6 y PCR de pacientes con IRCT en HD. HIPÓTESIS NULA. El enalapril y el placebo tienen el mismo efecto sobre las concentraciones séricas de TNFα, IL-6 y PCR de pacientes con IRCT en HD. PACIENTES Y MÉTODOS. DISEÑO. Ensayo clínico, controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado. DEFINICIÓN DEL UNIVERSO. Veintiocho pacientes * fueron seleccionados de la población en hemodiálisis del Hospital General Regional No. 110 de la ciudad de Guadalajara, Jalisco (la cual cuenta con una población de 258 pacientes). * Ver: Anexo 1: Cálculo del tamaño de la muestra.

29 CRITERIOS DE INCLUSIÓN. 1. Pacientes de ambos sexos. 2. Edad entre 18 y 70 años, 3. En hemodiálisis desde al menos 2 meses antes, 4. Con buen funcionamiento del sistema de hemodiálisis (permeabilidad del catéter o buen funcionamiento de la fístula arteriovenosa). 5. Que hayan otorgado su consentimiento informado por escrito. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN. 1. Con IRCT de causa inflamatoria (vasculitis, lupus eritematoso sistémico u otra colagenopatía, enfermedad inflamatoria intestinal). 2. Pacientes con enfermedad hepática de cualquier tipo, cáncer o VIH 3. Pacientes con cualquier enfermedad infecciosa 2 meses antes del estudio. 4. Con tratamiento con enalapril u otro IECA o antagonista del receptor de angiotensina 4 meses antes del estudio. 5. Con tratamiento regular con anti-inflamatorios no esteroideos 2 meses antes del estudio. 6. Alergia conocida al enalapril. 7. Embarazo. 8. Hipotensión 9. Con planes serio de trasplante renal en los próximos 4 meses CRITERIOS DE ELIMINACIÓN. 1. Pacientes a los que se les estableciera el diagnóstico de cáncer durante el seguimiento. 2. Presencia de eventos adversos serios durante el estudio (no se eliminarán del análisis). 3. Aquellos pacientes a los que se les realice trasplante renal se eliminarán del estudio, pero no del análisis. 4. Pacientes en los que se diagnostique infección del catéter de HD durante el tiempo de estudio. También se eliminarán los pacientes que presenten

30 5. Pacientes con falta de apego al tratamiento. 6. Pacientes que decidan abandonar el estudio. PROCEDIMIENTOS. Una vez seleccionados los pacientes, fueron sorteados al azar a recibir el medicamento de estudio o el placebo, por medio de una tabla de números aleatorios. Durante los 3 meses del seguimiento, el enalapril fue administrado a dosis de una tableta de 10 mg cada 12 horas; el placebo en forma de tabletas de almidón físicamente idénticas fue administrado con la misma periodicidad. Una persona independiente de los investigadores tuvo conocimiento de la naturaleza de las tabletas, y fue la encargada de proporcionarlas mensualmente en cantidades exactas, así como de la distribución al azar de los pacientes en los diferentes grupos. El control del apego al tratamiento fue hecho mediante el conteo de las tabletas restantes proporcionadas al paciente al final de cada mes. Los pacientes fueron vistos en visitas mensuales en las que se realizó un examen clínico completo (incluyendo datos de eventos adversos). En las visitas de los 0, 1 y 3 meses se tomaron muestras de sangre en las que se determinaron: hemoglobina, urea, creatinina, albúmina, glucosa y electrolitos mediante el método de química seca. En las mismas muestras de sangre se realizaron determinaciones séricas de IL-6 y TNFα mediante el método de ELISA, usando paquetes de reactivos de alta sensibilidad con anticuerpos humanos (Amersham Pharmacia Biotech, Alemania). Asimismo, se midieron las concentraciones de PCR por nefelometría, usando paquetes de reactivos de alta sensibilidad (Dade Behring, Alemania) en un analizador II de nefelometría (Dade Behring, Alemania). Adicionalmente, se determinó la dosis de diálisis de los pacientes medida como Kt/V urea equilibrado (22) y porcentaje de reducción de urea (URR) al inicio y al final del seguimiento. Las determinaciones de los marcadores de inflamación mencionados antes fueron

31 hechas en el Laboratorio Central del Hospital de Especialidades, CMNO, IMSS por el mismo personal, que estuvo cegado a los detalles de los pacientes. Los pacientes tuvieron la libertad de acudir en cualquier momento que así lo consideraran con los investigadores, fuera de las citas preestablecidas. Los investigadores no modificaron el tratamiento prescrito por el médico nefrólogo tratante; en caso de requerir más dosis de antihipertensivos, se incrementó la de los medicamentos conocidos (no las drogas de estudio) o adicionar uno nuevo permitido (no IECA o ARA). En cada paciente se recolectaron además los siguientes datos: edad, sexo, índice de masa corporal, causa de la falla renal, fecha de inicio de hemodiálisis y tratamiento actual. DEFINICIÓN DE LAS VARIABLES. Variable dependiente primaria: Inflamación sistémica (concentraciones séricas de TNFα, IL-6 y PCR). Variable independiente: Empleo de enalapril o placebo. Variables intervinientes: edad, índice de masa corporal, sexo, tiempo de HD.

32 OPERACIONALIZACIÓN DE VARIABLES (Tabla 2). VARIABLE INTERRELACIÓN NATURALEZA ESCALA DE MEDICION UNIDAD DE MEDICION Tratamiento Independiente Cualitativa Nominal Tratamiento enalapril Tratamiento placebo PCR dependiente Cuantitativa Continua 0-5 (mg/l) IL-6 dependiente Cuantitativa Continua 5-15 (pg/ml) TNFα dependiente Cuantitativa Continua 1-5 (pg/ml) ANÁLISIS ESTADISTICO χ 2 U de Mann-Withnney ANOVA U de Mann-Withnney ANOVA U de Mann-Withnney ANOVA Edad interviniente Cuantitativa Discreta años U de Mann-Withnney IMC interviniente Cuantitativa Discreta Kg/m 2 U de Mann-Withnney ANOVA femenino Sexo interviniente Cualitativa Nominal masculino Tiempo en interviniente Cuantitativa Discreta meses U de Mann-Withnney hemodiálisis χ 2 ANÁLISIS ESTADÍSTICO. Las variables dimensionales se muestran como promedio ± desviaciones estándar (DE) o mediana (percentilas 25-75%), según la distribución fue paramétrica o no paramétrica, respectivamente. Las variables nominales se muestran como números o porcentajes. Para conocer la normalidad de la distribución de los datos se utilizó la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Las diferencias intergrupo, en el caso de las variables dimensionales fueron comparadas mediante la prueba de U de Mann- Withnney, en el caso de las variables nominales este análisis se hizo mediante la

33 prueba χ 2 o prueba exacta de Fisher según fue indicado. Las diferencias intragrupo fueron analizadas mediante la prueba de Wilcoxon o ANOVA para muestras repetidas en rangos según fue indicado. Se consideró como significativo un valor p<0.05 (2 colas). CONSIDERACIONES ÉTICAS. El protocolo se sometió al Comité Local de Investigación del HGR No. 110 de la cuidad Guadalajara Jal, el cual fue aceptado con el número de registro: F y también ha sido aceptado por el comité local de investigación del Hospital de Especialidades CMNO de Guadalajara Jal, con el registro: Según la Ley General de Salud de la República Mexicana es considerado de riesgo mayor al mínimo (categoría III). Todos los pacientes fueron seguidos en visitas consecutivas en las que se evaluó su estado clínico y bioquímico, y se buscaron datos de eventos adversos; en caso necesario, los pacientes tuvieron la libertad de acudir a consultas extemporáneas con los investigadores. Asimismo, si el paciente decidía salir del estudio, tenían la libertad de hacerlo sin perjuicio de su atención médica. Todo paciente fue incluido en el estudio una vez que otorgó su consentimiento informado por escrito, después de habérsele explicado detalladamente.

34 PLAN DE CONTINGENCIA. Ante la presencia de cualquier evento adverso serio, se abriría la ceguedad del estudio para identificar lo que el paciente estaba tomando en ese momento. Todos los pacientes fueron instruidos para identificar eventos serios, acudir inmediatamente al servicio de Urgencias de su hospital y contactar a los investigadores. En dicho hospital habría personal informado acerca del estudio, así como los teléfonos de contacto con los investigadores, quienes acudirían a la brevedad posible en cada caso. En el hospital se realizarían las medidas pertinentes en cada caso, y se suspenderá el fármaco (o placebo) que el paciente haya estado recibiendo.

35 RESULTADOS. Veintiocho pacientes fueron incluidos en el estudio; 13 en el grupo enalapril y 15 en el grupo placebo. Un paciente del grupo control fue eliminado por una clara falta de apego al tratamiento detectada desde el primer mes; sus resultados, sin embargo, fueron incluidos en el análisis estadístico (como datos basales), y no fueron diferentes al resto del grupo. Otra paciente del grupo control presentó infección del catéter de HD al mes del seguimiento; tuvo mala respuesta al tratamiento antimicrobiano y presentó hemocultivos positivos. Fue eliminada del estudio y del análisis, tal y como se estableció en los criterios de eliminación, puesto que la infección del catéter (no relacionada con el fármaco) sí afectaría los resultados. Evaluados para elegibilidad: 36 pacientes 8 pacientes excluidos (no cumplieron criterios de inclusión) 28 pacientes aleatorizados: Asignados al grupo enalapril (n=13) Recibieron la intervención (n=13) Asignados al grupo placebo (n=15) Recibieron la intervención (n=15) Pacientes que concluyeron el estudio (n=13) Pacientes que concluyeron el estudio (n=13) Pérdida en el seguimiento (n=2) o Falta apego al tratamiento (n=1) o Infección y mala respuesta antimicrobiana (n=1) Pacientes incluidos en el análisis (n=13) Pacientes incluidos en el análisis (n=14) Excluidos del análisis (n=1) o Infección y mala respuesta antimicrobiana Figura 5. Diagrama de flujo del ensayo clínico, controlado, doble ciego, aleatorizado del uso de enalapril vs placebo sobre el fenómeno inflamatorio sistémico.

36 Resultados sociodemográficos y clínicos. Los resultados demográficos se muestran en la Tabla 3. En el análisis final, hubo 13 pacientes en el grupo enalapril y 14 en el placebo; las características demográficas (edad, sexo, causa de IRC y tiempo en HD) fueron semejantes entre los grupos al inicio del estudio, y a lo observado generalmente en pacientes de este tipo. En los dos grupos, la principal causa de falla renal fue la desconocida, seguida de DM2, tal como frecuentemente se observa en la población mexicana. Prácticamente todos los sujetos tenían fístula arteriovenosa como acceso vascular. El 40% de los pacientes del grupo de estudio y el 60% de los controles recibían eritropoyetina subcutánea al inicio del estudio, y su dosis no se modificó significativamente al final del mismo en ninguno de los grupos. La adherencia al tratamiento durante todo el seguimiento del grupo de estudio fue del 97%, y del control 96%. Tabla 3. Comparación de las características demográficas basales entre los grupos. ENALAPRIL PLACEBO p Número de pacientes Edad (años) 42.2 ± ± Sexo, N (%) Mujer/Hombre 6 (46) / 7 (54) 6 (43) / 8 (57) 1.00 Causa de IRC, N (%) DM2 5 (38) 3 (21) Poliquistosis renal 2 (15) 0 (0) 0.07 Desconocida 6 (46) 11 (79) Tiempo en HD (meses) 33 (27-51) 30 (24-47) 0.43 Acceso vascular, N (%) Fístula arteriovenosa 13 (100) 13 (93) 1.00 Catéter 0 (0) 1 (7) Apego al tratamiento (%) IRCT: Insuficiencia Renal Crónica Terminal, DM2: Diabetes Mellitus tipo 2, HD: Hemodiálisis. : Prueba exacta de fisher, : Chi-cuadrada, : U de Mann-Whitney.

37 Las comparaciones de las variables clínicas entre los grupos a los 0 (basal), y 3 (final) meses se muestran en la Tabla 4. Es necesario aclarar que el análisis estadístico se realizó entre las mediciones basal, de un mes y de tres meses, pero para simplificar la presentación de resultados, en adelante, sólo se mostrarán los valores basal y de tres meses de las variables. Así, el IMC se mantuvo estable en ambos grupos, mientras que la tensión arterial disminuyó en los dos grupos de pacientes, pero sólo en el grupo enalapril esta disminución fue estadísticamente significativa. Asimismo, el número de antihipertensivos utilizados en el grupo de estudio tendió a disminuir al final del seguimiento, mientras que pareció incrementarse levemente en el grupo control, por lo que finalmente el grupo de estudio usó significativamente menos antihipertensivos que el control. Tabla 4. Comparación de las características clínicas entre los grupos a lo largo del estudio. ENALAPRIL PLACEBO basal 3 meses p basal 3 meses p IMC (Kg/m 2 ) 24.1 ± ± ± ± TAS (mmhg) 151 ± ± 19* ± ± TAD (mmhg) 86 ± 9 76 ± ± ± Antihipertensivos (N) 1.4 ± ± ± ±1.1 Ұ 0.16 IMC: índice de masa corporal, TAS: tensión arterial sistólica, TAD: tensión arterial diastólica. *p <0.05 vs basal del mismo grupo, Ұ p< 0.05 vs enalapril. ANOVA para muestras repetidas en rangos, U de Mann-Whitney. Resultados de variables bioquímicas. Las variables bioquímicas son mostradas en la Tabla 5. En general, todas las variables bioquímicas estuvieron dentro de la normalidad o de lo aceptable para este

38 tipo de pacientes, y no hubo diferencias significativas entre los grupos. Aunque en algunas variables (leucocitos y sodio) se observaron cambios estadísticamente significativos en el análisis intra-grupo (realizado en cada uno de los grupos), éstos no fueron clínicamente relevantes, y estuvieron dentro de los parámetros aceptables. Tabla 5. Comparación de las variables bioquímicas entre los grupos a lo largo del estudio. ENALAPRIL PLACEBO basal 3 meses p basal 3 meses p Hemoglobina (g/dl) 10.0 ± ± ± ± Leucocitos (cel/μl) 6.3 ± ± ± ± Plaquetas (miles/μl) 220 ± ± ± ± Glucosa (mg/dl) 113 ± ± ± ± Colesterol (mg/dl) 157 ± ± ± ± HDL (mg/dl) 42 ± 9 46 ± ± ± LDL (mg/dl) 91 ± ± ± ± Triglicéridos (mg/dl) 103 (79-160) 74 (60-127) (64-127) 83 (63-95) 0.56 Albúmina (g/dl) 4.1 ± ± ± ± Creatinina (mg/dl) 11.5 ± ± ± ± Sodio (mmol/l) 142 ± ± 3* ± ± 2* 0.03 Potasio (mmol/l) 5.2 ± ± ± ± Calcio (mg/dl) 8.7 ± ± ± ± Fósforo (mg/dl) 5.7 ± ± ± ± * p< 0.05 vs basal del mismo grupo. ANOVA para muestras repetidas, U de Mann-Whitney. Resultados relativos a la diálisis. De las variables relativas a la diálisis (Tabla 6), tampoco hubo diferencias significativas inter- ni intra-grupos respecto al Kt/V urea equilibrado, URR, ultrafiltración, peso post-diálisis, ni duración de las sesiones de diálisis entre los grupos. La dosis

39 de diálisis, medida como Kt/V urea equilibrado, estuvo dentro de lo recomendado para estos pacientes. Tabla 6. Comparación de las variables relativas a la diálisis entre los grupos a lo largo del estudio. ENALAPRIL PLACEBO Basal 3 meses p basal 3 meses p Kt/V urea equilibrado (x sesión) 1.4 ± ± ± ± URR % (x sesión) 63 ± ± ± 5 60 ± Ultrafiltración (L) 2.6 ± ± ± ± Duración de sesión (horas) 3.6 ± ± ± ± Peso post-diálisis (Kg) 66 ± ± ± ± URR: tasa de reducción de urea, Kt/V urea equilibrado: adecuación de diálisis (K: eliminación de urea del dializador; t: tiempo en diálisis; V: volumen de distribución); Wilcoxon, U de Mann-Whitney. Resultados de inflamación. No se observaron diferencias estadísticas de las concentraciones de TNFα, IL-6 y PCR entre los grupos, ni en las comparaciones intra-grupo a lo largo del estudio (Tabla 7). La PCR tendió a incrementarse al final del seguimiento en el grupo de estudio, mientras que tendió a incrementarse inicialmente, y luego a descender en el grupo placebo (Figura 6). La IL-6 por su parte, al mes de estudio en el grupo enalapril mostró una tendencia a incrementarse y en el grupo control pareció disminuir, regresando ambos a sus valores basales en la evaluación final (Figura 7). En

40 relación al TNFα, no se detectaron concentraciones séricas de esta citocina en toda la muestra de pacientes estudiada, a excepción de 2 sujetos, de los cuales uno pertenecía al grupo de estudio en la valoración basal (0.32 pg/ml), y el otro pertenecía al grupo control en su valoración de los 3 meses (7.38 pg/ml); sólo éste último estuvo por arriba de los valores normales. Tabla 7. Comparación de los marcadores de inflamación entre los grupos a lo largo del estudio. ENALAPRIL PLACEBO Basal 1 mes 3 meses Basal 1 mes 3 meses PCR (mg/l) 1.9 ( ) 1.8 ( ) 3.0 ( ) 5.3 ( ) 7.6 ( ) 4.6 ( ) IL-6 (pg/ml) 4.2 ( ) 5.0 ( ) 4.1 ( ) 6.4 ( ) 6.3 ( ) 6.2 ( ) TNFα (pg/ml) 0.0 (0-0) 0.0 (0-0) 0.0 (0-0) 0.0 (0-0) 0.0 (0-0) 0.0 (0-0) PCR: proteína C reactiva, IL-6: interleucina 6, TNFα: factor de necrosis tumoral α. ANOVA para muestras repetidas en rangos, U de Mann-Whitney.

41 40 PCR sérica basal 1 mes 3 meses ENALAPRIL PLACEBO Figura 6. Comparación de las concentraciones séricas de PCR entre los grupos. p = NS (no significativo) 20 IL-6 sérica (pg/ml) 10 basal 1 mes 3 meses 0 ENALAPRIL PLACEBO Figura 7. Comparación de las concentraciones de IL-6 sérica entre los grupos p = NS (no significativo).

42 Al analizar los datos tomando en cuenta el porcentaje de pacientes con inflamación (PCR sérica mayor de 5 mg/l, IL-6 sérica mayor a 15 pg/ml y TNFα mayor a 5 pg/ml) al inicio y al final del estudio, tampoco se encontraron diferencias significativas interni intra-grupos. (Figuras 8-10). ENALAPRIL Basal Final CONTROL Basal Final Figura 8. Comparación del porcentaje de pacientes con inflamación de acuerdo a las concentraciones de PCR (>5 mg/l) en ambos grupos al inicio y al final del estudio.

43 ENALAPRIL Basal Final CONTROL Basal Final Figura 9. Comparación del porcentaje de pacientes con inflamación de acuerdo a las concentraciones de IL-6 (>15 pg/ml) en ambos grupos al inicio y al final del estudio.

44 ENALAPRIL Basal Final CONTROL Basal Final Figura 10. Comparación del porcentaje de pacientes con inflamación de acuerdo a las concentraciones de TNFα (>5 pg/ml) en ambos grupos al inicio y al final del estudio.

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